Un ambicioso Trafalgar D. Water Law, estudiante de Medicina y residente en la bulliciosa ciudad de Nueva York, decide viajar para visitar a su amigo Penguin durante las vacaciones de verano. Sin embargo, cuando se encuentra conduciendo a mitad de camino, cerca de Dallas (Texas), su furgoneta se para. Un malhumorado sureño que responde al nombre de Eustass Kid es quien le recoge. A partir de ahí, la vida de ambos dará un vuelco para el que ninguno de los dos estará preparado.